La zona del Valle de Uco fue hábitat y lugar de paso de distintos pueblos originarios1​ antes de la llegada de los españoles a través de Chile y Perú, a mediados del siglo XVI. De aquel período provienen muchos de los nombres de la región, incluyendo el de “Uco”, nombre del cacique de los Huarpes (“hombres de esta tierra”) al momento del arribo del explorador Francisco de Villagra en 1551. En el Museo Arqueológico de Tunuyán se encuentra una vasta colección de piezas halladas en el Valle de Uco que indagan en la prehistoria de la región.

En el siglo XVII los padres jesuitas se instalaron en el valle y fundaron el Curato de Uco, desde donde comenzaron una evangelización lenta y progresiva. A comienzos del siglo XIX los pueblos originarios seguían formando parte del valle, y participaron de una famosa consulta en la que el General San Martín2​ se reunió con los pueblos nativos. La presencia de San Martín en la zona marca un hito: en su regreso de Guayaquil pasó por el Valle de Uco, y un monumento lo recuerda en el área natural protegida de El Manzano Histórico, en Tunuyán.

Desde fines del siglo XIX la zona ha crecido en torno a su principal actividad, la fruticultura, con una destacada producción de manzanas y cerezas, pero ha sido sobre todo la vid la estrella de la región, y su industria asociada: la producción de vinos de todos los tipos y de las más altas calidades.

Apoyada en la Industria Vitivinícola, en los últimos años la región tuvo crecimiento importante también de la mano del turismo, gracias a los bellos paisajes, el clima amable, las excursiones por ríos y, sobre todo, debido a una pujante oferta hotelera asociada a las bodegas y al enoturismo.